Acrocanthosaurus được xếp vào liên họ Allosauroidea (Dị long) trong phân thứ bộ Tetanurae (Khủng long đuôi cứng). Đặc điểm của liên họ này là 2 đường thấp và dài chạy từ mũi đến mắt trên xương mũi và xương tuyến nước mắt, hàng gai thần kinh cao trên cổ, hông... cùng một số đặc điểm khác.[5] Mãi cho tới năm 2000, người ta vẫn nghĩ Acrocanthosaurus thuộc họ Allosauridae như Allosaurus.[1][4] Các nghiên cứu gần đây cho thấy nó thuộc họ Carcharodontosauridae (Dị long răng cá mập).[5][17][18]

Lúc mới được phát hiện, Acrocanthosaurus chỉ được biết qua một số mẩu vụn như phần lớn các chi khủng long chân thú khác, do vậy đã có rất nhiều cách phân loại khác nhau. Đầu tiên, J. Willis Stovall và Wann Langston, Jr. xếp nó vào họ "Antrodemidae", tức Allosauridae ngày nay. Sau đó năm 1956 Alfred Sherwood Romer chuyển nó vào đơn vị phân loại thùng rác Megalosauridae (Đại long).[19] Việc có hàng gai trên lưng cũng làm cho một số học giả nghĩ rằng Acrocanthosaurus có quan hệ nào đó với Spinosaurus.[20][21] Việc mô tả Acrocanthosaurus như là một đại long xương gai rất phổ biến vào thập kỷ 1980,[22] trong các sách bán chuyên thời đó về khủng long.[23][24]

Vào đầu thập niên 1850, người ta tìm thấy 3 gai thần kinh cao tại Anh có niên đại kỷ Phấn Trắng sớm. Lúc đầu những gai thần kinh này được xem là rất giống với các gai của Acrocanthosaurus,[25] cho nên vào năm 1988, Gregory S. Paul đã đặt giống khủng long trên là loài thứ 2 trong chi Acrocanthosaurus, với tên A. altispinax. Trước đó, vào năm 1923, một chi khủng long khác, cũng ở Anh, được mô tả chỉ dựa trên một hóa thạch răng, và cũng có tên Altispinax.[26] Điều này đã làm cho ít nhất một học giả nhầm rằng Altispinax là đồng nghĩa của Acrocanthosaurus.[25] 3 gai thần kinh này hiện nay được xếp vào chi Becklespinax, chẳng phải Acrocanthosaurus hay là Altispinax.[27]

Phần lớn các phân tích miêu tả theo nhánh học xếp Acrocanthosaurus vào họ Carcharodontosauridae, ở vị trí cơ bản so với họ hàng Carcharodontosaurus từ châu Phi và Gigantosaurus từ Nam Mỹ.[5][7][28] Nó được xem là đồng cơ bản với chi Eocarcharia, cũng ở châu Phi, trong khi chi Neovenator, phát hiện ở Anh, thường được xem là còn cơ bản hơn nữa, hoặc là một thành viên cơ bản của nhóm chị em Neovenatoridae.[8][18] Điều này ám chỉ dị long răng cá mập có nguồn gốc từ châu Âu và sau đó được phân tán ra các lục địa phía Nam (thuở các châu lục còn hợp nhất trong siêu lục địa Gondwana). Nếu Acrocanthosaurus là một dị long răng cá mập thì chi này đã được phát sinh từ sự phân tán xuống Bắc Mỹ.[7] Mọi loài dị long cá mập được biết từ trước đến giờ đều sống từ giai đoạn đầu cho đến giữa kỷ Phấn trắng.[5]

Dưới đây là cây phát sinh loài do Novas et al. vẽ năm 2013, thể hiện vị trí của Acrocanthosaurus trong Carcharodontosauridae.[29]